Homocigoto; Herencia; Heterocigoto; Patrones de herencia; Herencia y enfermedad; Hereditario; Marcadores genéticos

Los seres humanos tienen células con 46 cromosomas. Estos consisten en 2 cromosomas que determinan su sexo (cromosomas X y Y) y 22 pares de cromosomas no sexuales (autosómicos). Los hombres tienen "46,XY" y las mujeres "46,XX". Los cromosomas se componen de hebras de información genética llamadas ADN. Cada cromosoma contiene secciones de ADN llamadas genes. Estos genes transportan la información necesaria para que su cuerpo produzca ciertas proteínas.

Cada par de cromosomas autosómicos contiene un cromosoma de la madre y uno del padre. Cada cromosoma en un par porta básicamente la misma información, es decir, cada par tiene los mismos genes. Algunas veces, hay ligeras variaciones de estos genes. Estas variaciones se presentan en menos del 1% de la secuencia de ADN. Los genes que tienen estas variaciones se denominan alelos.

Algunas de estas variaciones pueden provocar un gen que no funciona correctamente. Un gen anormal puede conducir a una proteína anormal o a una cantidad anormal de una proteína normal. En un par de cromosomas autosómicos, hay dos copias de cada gen, uno de cada padre. Si uno de estos genes es anormal, el otro puede producir suficiente proteína para que no se desarrolle ninguna enfermedad. Cuando esto sucede, el gen anormal se denomina recesivo. Se dice que los genes recesivos se heredan ya sea en un patrón autosómico recesivo o ligado al cromosoma X. Si se presentan dos copias del gen anormal, puede desarrollarse la enfermedad.

Sin embargo, si únicamente se necesita un gen anormal para producir la enfermedad, esto lleva a que se presente un trastorno dominante hereditario. En el caso de un trastorno dominante, si un gen anormal se hereda de la madre o el padre, el niño probablemente manifestará la enfermedad.

A una persona con un gen anormal se la denomina heterocigoto para ese gen. Si un niño recibe un gen anormal para enfermedad recesiva de ambos padres, manifestará la enfermedad y será homocigoto (o heterocigoto compuesto) para ese gen.

TRASTORNOS GENÉTICOS

Casi todas las enfermedades tienen un componente genético. Sin embargo, la importancia de ese componente varía. Los trastornos en los cuales los genes juegan un papel importante (enfermedades genéticas) se pueden clasificar como:

• Defectos monogenéticos
• Trastornos cromosómicos
• Multifactoriales

Un trastorno monogenético (también llamado trastorno mendeliano) es causado por un defecto en un gen particular. Los trastornos monogenéticos son poco comunes. Pero dado que hay varios miles de trastornos monogenéticos conocidos, su impacto combinado es considerable.

Los trastornos monogenéticos se caracterizan por la forma como se transmiten en familias. Hay 6 patrones básicos de herencia monogenética:

• Autosómico dominante
• Autosómico recesivo
• Dominante ligado al cromosoma X
• Recesivo ligado al cromosoma X
• Herencia ligada al cromosoma Y
• Herencia materna (mitocondrial)

El efecto observado de un gen (la apariencia de un trastorno) se denomina el fenotipo.

En la herencia autosómica dominante, la anomalía o anomalías generalmente aparecen en cada generación. Cada vez que uno de los padres afectados, sea hombre o mujer, tenga un niño, ese niño tendrá un 50% de probabilidad de heredar la enfermedad.

Las personas con una copia del gen para enfermedad recesiva se denominan portadores. Los portadores normalmente no manifiestan síntomas para la enfermedad. Sin embargo, el gen a menudo puede encontrarse por medio de pruebas de laboratorio sensibles.

En la herencia autosómica recesiva, es posible que los padres de una persona afectada no manifiesten la enfermedad (son portadores). En promedio, la probabilidad de que los padres portadores pudieran tener niños que manifiesten la enfermedad es del 25% con cada embarazo. Los niños y las niñas tienen las mismas probabilidades de resultar afectados. Para que un niño tenga los síntomas de un trastorno autosómico recesivo, debe recibir el gen anormal de ambos padres. Debido a que la mayoría de los trastornos recesivos son poco frecuentes, un niño tiene mayor riesgo de una enfermedad recesiva si los padres tienen lazos de consanguinidad. Los parientes tienen una probabilidad más alta de haber heredado el mismo gen atípico de un ancestro común.

En la herencia recesiva ligada al cromosoma X, la probabilidad de contraer la enfermedad es mucho mayor en los hombres que en las mujeres. Debido a que el gen anormal lo porta el cromosoma X, los hombres no lo trasmiten a sus hijos (que recibirán el cromosoma Y de sus padres). Sin embargo, sí lo transmiten a sus hijas. En las mujeres, la presencia de un cromosoma X normal enmascara los efectos del cromosoma X con el gen anormal. De esta manera, casi todas las hijas de un hombre afectado por la enfermedad parecen normales, pero todas son portadoras del gen anormal. Cada vez que tengan un hijo, hay un 50% de probabilidades de que reciba el gen anormal.

En la herencia dominante ligada al cromosoma X, el gen anormal aparece en las mujeres, incluso así también haya un cromosoma X normal presente. Dado que los hombres le pasan el cromosoma Y a sus hijos, los hombres afectados no tendrán hijos afectados. Sin embargo, todas sus hijas sí resultarán afectadas. Los hijos o hijas de mujeres afectadas tendrán un 50% de probabilidades de contraer la enfermedad.

EJEMPLOS DE TRASTORNOS MONOGENÉTICOS

Autosómico recesivo:

• Deficiencia de ADA (a veces denominado "enfermedad del niño en una burbuja")
• Deficiencia de alfa-1-antitripsina (AAT)
• Fibrosis quística (FQ)
• Fenilcetonuria (FC)
• Anemia drepanocítica

Recesivo ligado al cromosoma X:

• Distrofia muscular de Duchenne
• Hemofilia A

Autosómico dominante:

• Hipercolesterolemia familiar
• Síndrome de Marfán

Dominante ligado al cromosoma X:

Solamente muy pocos y poco frecuentes trastornos dominantes están ligados al cromosoma X. Uno de ellos es el raquitismo hipofosfatémico, también denominado raquitismo resistente a la vitamina D.

TRASTORNOS CROMOSÓMICOS

En los trastornos cromosómicos, el defecto se debe a un exceso o falta de genes contenidos en todo un cromosoma o en un segmento de un cromosoma.

Los trastornos cromosómicos incluyen:

• Síndrome de microdeleción 22q11.2
• Síndrome de Down
• Síndrome de Klinefelter
• Síndrome de Turner

TRASTORNOS MULTIFACTORIALES

Muchas de las enfermedades más comunes son causadas por interacciones de algunos genes y factores en el ambiente (por ejemplo, enfermedades en la madre y medicamentos). Estas incluyen:

• Asma
• Cáncer
• Cardiopatía coronaria
• Diabetes
• Presión arteria alta
• Accidente cerebrovascular

TRASTORNOS MITOCONDRIALES LIGADOS AL ADN

Las mitocondrias son pequeñas estructuras presentes en la mayoría de las células del cuerpo. Son responsables de la producción de energía dentro de estas. Las mitocondrias contienen su propio ADN privado.

En los últimos años, se ha demostrado que muchos trastornos hereditarios resultan de cambios (mutaciones) en el ADN mitocondrial. Dado que las mitocondrias provienen solo del óvulo femenino, la mayoría de los trastornos relacionados con el ADN mitocondrial se transmiten de la madre.

Los trastornos relacionados con el ADN mitocondrial pueden aparecer a cualquier edad. Tienen una amplia variedad de síntomas y signos. Estos trastornos pueden causar:

• Ceguera
• Retraso en el desarrollo
• Problemas gastrointestinales
• Pérdida de la audición
• Problemas del ritmo cardíaco
• Alteraciones metabólicas
• Baja estatura

Algunos otros trastornos también se conocen como trastornos mitocondriales, pero no implican mutaciones del ADN mitocondrial. Estos trastornos casi siempre son defectos de un solo gen. Estos siguen el mismo patrón de herencia como otros trastornos de un único gen. La mayoría son autosómicos recesivos.

Feero WG, Zazove P, Chen F. Clinical genomics. In: Rakel RE, Rakel DP, eds. Textbook of Family Medicine. 9th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2016:chap 43.

Korf BR. Principles of genetics. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Goldman-Cecil Medicine. 26th ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 35.

Scott DA, Lee B. The genetic approach in pediatric medicine. In: Kliegman RM, St. Geme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 21st ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020:chap 95.